Tương tự như nhiều loại ung thư khác, ung thư phổi khởi nguồn từ sự hoạt hóa các gen gây ung thư (oncogene) hoặc sự bất hoạt các gen ức chế khối u (hay gen chống ung thư, antioncogene).[53] Các tác nhân gây ung thư gây ra đột biến ở những gen này, qua đó mở đường cho sự phát triển của bệnh.[54]

Những đột biến trong gen tiền ung thư (proto-oncogene) K-ras là nguyên nhân của 10–30% số ca ung thư biểu mô tuyến phổi.[55][56] Khoảng 4% số trường hợp ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có liên quan tới gen tổ hợp tyrosine kinase EML4-ALK.[57]

Những đột biến ngoại di truyền (epigenetic); như sự biến đổi quá trình metyl hóa ADN, sự sửa đổi đuôi histon, hay sự điều chỉnh microARN; có thể làm cho các gen ức chế khối u ngừng hoạt động.[58]

Thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGFR) điều chỉnh quá trình tăng sinh tế bào, quá trình chết theo chương trình của tế bào (apoptosis), sự tạo mạch (angiogenesis), và sự xâm lấn của khối u.[55] Những đột biến và khuếch đại EGFR thường gặp ở ung thư phổi không phải tế bào nhỏ cung cấp cơ sở cho việc điều trị bằng các chất ức chế EGFR. Thụ thể HER2/neu ít bị ảnh hưởng thường xuyên.[55] Các gen thường bị đột biến hay khuếch đại khác là c-MET, NKX2-1, LKB1, PIK3CA, và BRAF.[55]

Cho tới nay con người chưa hiểu biết hết về các dòng tế bào gốc.[5] Cơ chế có thể liên quan tới sự hoạt hóa một cách bất thường các tế bào gốc. Trong đường thở gần (hay đường dẫn khí, [proximal airways—tạm dịch], khí quản—phần gần nhất với đỉnh của cây hô hấp), các tế bào gốc biểu hiện keratin 5 nhiều khả năng bị tác động và thường dẫn tới ung thư phổi tế bào vảy (ung thư biểu mô tế bào vảy của phổi). Trong đường thở giữa (middle airways), các tế bào gốc liên quan bao gồm tế bào club (ban đầu được biết đến với tên gọi tế bào Clara) và tế bào biểu mô thần kinh biểu lộ protein chế tiết của tế bào club. Ung thư phổi tế bào nhỏ có thể có nguồn gốc từ những dòng tế bào này[59] hoặc tế bào thần kinh nội tiết,[5] và có thể biểu hiện glycoprotein CD44.[59]

Sự di căn của ung thư phổi đòi hỏi quá trình chuyển đổi kiểu tế bào từ biểu mô thành trung mô. Điều này có thể xảy ra thông qua sự hoạt hóa các đường truyền tín hiệu như Akt/GSK3Beta, MEK-ERK, Fas, và Par6.[60]